Tommaso II Sanseverino, conte di Marsico, fece iniziare i lavori il 28 gennaio 1306, il 17 aprile ne venne confermata la fondazione da re Carlo II lo Zoppo.
Sanseverino donò all'ordine religioso dei certosini il complesso monastico appena edificato, il conte di Marsico con la costruzione della Certosa, voleva inimicarsi i reali angioini del Regno di Napoli.
Nel 1084 venne fondata la certosa di Serra San Bruno a Grenoble, quindi il sovrano angioino non gradiva la fondazione di una certosa a Padula.
Nacque il secondo luogo certosino nel sud Italia ed era in un punto strategico e cruciale, in cui i monaci potevano sfruttare i grandi campi fertili che li circondavano e commercializzare i beni primari prodotti nella certosa.
Nel Cinquecento il complesso divenne meta di pellegrinaggi e dopo il concilio di Trento si aggiunse alla struttura il chiostro della Forestiera e la facciata principale nel cortile interno.
Dal 1583 fino alla metà del Settecento la certosa fu modificata, fino ad arrivare ad un impatto quasi esclusivamente barocco.
L'attività produttiva-commerciale diventò talmente ampia tra il XVI e il XVII secolo che si dovette istituire feudi nei territori circostanti.
A metà Seicento, dopo la decadenza dei Sanseverino, i monaci di Padula diventarono i padroni della certosa e tra il Seicento e tutto il Settecento, riprendendo i rimaneggiamenti, la fecero diventare simbolo della cultura barocca nel regno di Napoli.
Nel 1807 l'ordine certosino fu soppresso ed i monaci furono costretti ad abbandonare lo stabile, che diventò una caserma.
Con il ripristino del regno borbonico i certosini fecero ritorno nel complesso, ma dopo una serie di furti e i trasferimenti dei dipinti, i monaci non riuscirono più a tornare a ricoprire il loro vecchio ruolo.
Nel 1886, dopo l'Unità d'Italia, l'ordine fu soppresso nuovamente e i monaci lasciarono definitivamente la certosa, che venne dichiarata monumento nazionale vent'anni dopo.
Durante le Guerre Mondiali questa struttura veniva usata come prigionia e campo di concentramento.
Ad oggi è la più grande d'Italia ed è un' opera unica, maestosa e imponente.